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http://cimav.repositorioinstitucional.mx/jspui/handle/1004/223| ACTIVIDAD QUÍMICA TEÓRICA DE FÁRMACOS CONTRA Mycobacterium tuberculosis FAVORECIDA POR NANOTUBOS Y FULLERENOS | |
| MARÍA ALEJANDRA FAVILA PÉREZ | |
| MARIO DANIEL GLOSSMAN MITNIK Marco Gallo | |
| Acceso Abierto | |
| Atribución | |
| De la gran cantidad de fármacos empleados contra la bacteria
Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) causante de
tuberculosis, los antifímicos más empleados son: isoniazida (INH),
pirazinamida (PZA) y rifampicina (RIF). Se sabe que los fármacos INH
y PZA inhiben la síntesis de ácidos de pared del bacilo, mientras que
RIF inhibe la transcripción del DNA bacteriano. Estos antifímicos
fueron analizados teóricamente mediante los programas
computacionales Gaussian 03W y Materials Studio 4.0. El nivel de
teoría empleado para analizar los fármacos nativos es una nueva
química modelo llamada CHIH-DFT (CHIH-chico-DFT, CHIH-medianoDFT
y CHIH-grande-DFT) el cual consta de un funcional PBEg
acoplado a dos conjuntos de base, definidos empíricamente para
sistemas heterocíclicos. Con este método se determinaron: estructura
molecular de las tres drogas al vacío y en solvente, sitios para ataque
nucleofílico, electrofílico, propiedades químicas, se predijeron
espectros infrarrojo (IR) y ultravioleta visible (UV-vis). Los resultados
obtenidos por el modelo CHIH-DFT se compararon con datos
experimentales, para valorar el modelo computacional en cada nivel
de teoría.
Posteriormente con la finalidad de mejorar las propiedades químicas
de los fármacos contra M. tuberculosis, la INH se adicionó a fullerenos
y nanotubos de carbono, mediante la reacción de cicloadición 1-3
dipolar de iluros de azometina, funcionalizandose para ser empleados
como nanovectores de drogas antituberculosis.
Para el análisis del nanotubo y fullereno funcionalizados con el
fármaco se emplearon métodos de cálculo híbrido ONIOM 6-
31G(d,p)/PM3 implementado en el programa Gaussian 03W para
calcular optimización y frecuencia. Además, para calcular las
propiedades químicas, se empleo el paquete computacional Materials
Studio con el funcional PW91(GGA)/conjunto de bases DNP (nivel de
teoría medio).
El análisis se mejoró con el método B3PW91/6-31G(d,p) que es un
híbrido GGA que arroja mejores valores HOMO-LUMO gap, que los
obtenidos con el método HF. Las propiedades químicas con energías
totales a partir de DMol3 GGA-PW91/DNP (nivel de teoría fino).
Las propiedades químicas como potencial de ionización, afinidad
electrónica y dureza, correlacionan mejor con datos experimentales.
Los resultados de energías de solvatación muestran que la
solvatación mejora al ir agregando mas fármacos en la superficie de
las estructuras a base de nanotubos (NTC) y fulleréenos (C60). Las
energías de enlace y el delta G de rea Of the many drugs used against Mycobacterium tuberculosis, bacilli that is responsible for tuberculosis disease, the most common drugs employed are: Isoniazid(INH), pirazinamide(PZA) and rifampicin(RIF). It is known that Isoniazid and rifampicin hinder the synthesis of acids that constitute the Bacterial cell wall, while RIF hinders the Bacterial DNA transcription. These drugs were analyzed theoretically using the computational Programs Gaussian 03W and Material Studio 4.0. The level of theory used to analyze the drugs is a new theoretical model named CHIH-DFT(CHIH-small-DFT, CHIHmedium-DFT and CHIH-big-DFT), which has the PBEg functional with two basis sets, defined empirically for heterocyclic systems. With this theoretical method we determine: the molecular structure of the three drugs in gas and solvent phase, nucleophilic and electrophilic sites, chemical properties, UV and Infrared spectra. The results obtained with the CHIH-DFT model were compared against experimental results, in order to validate the method at different levels of theory. In order to improve the chemical properties of the drug against M. tuberculosis, INH was covalently added to Carbon Nanotubes and fullerenes through the 1,3 dipolar cycloadition of azomethine ylides, being functionalized to be employed as drug nanovectors against tuberculosis. For the analysis of functionalized nanotubes and fullerenes we used the computational hybrid method ONIOM 6-31G(d,p)/PM3 as implemented in the Gaussian 03 W package for the optimization and frequency calculation. For the Chemical properties we used Material Studio with PW91 functional (GGA) and the DNP basis (medium theory level). The analysis of the Chemical properties was improved by using B3PW91/6-31G(d,p) a hybrid GGA method that gives a better HOMO-LUMO Gap, than the values obtained with HF. The chemical properties were obtained from total energies using DMOL3 GGA-PW91/DNP with a finer grid. The Chemical properties such as Ionization Potential, Electronic Affinity and Hardness correlate better with experimental data. The results from the solvation energies show that solvation improves upon adding more drugs to the surface of the carbon nanotubes (CNT) and fullerenes (C60). The binding energies and reaction delta G, show that we are dealing with an exothermic reaction upon adding INH to fullerenes and nanotubes. Both aggregate structures INH-NTC and INH-C60 diminish their binding energies by adding more drug molecules. | |
| 2008 | |
| Tesis de doctorado | |
| Español | |
| BIOLOGÍA Y QUÍMICA | |
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| Aparece en las colecciones: | Doctorado en Ciencia de Materiales |
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